Sau khi Thutmose đăng quang, vùng đất Nubia đã khởi nghĩa chống lại sự cai trị của người Ai Cập. Theo như tự truyện trong ngôi mộ của Ahmose, con trai của Ebana, Thutmose tiến quân theo dòng sông Nile, đích thân tham gia vào trận chiến và tự tay giết chết vị vua Nubia.[10] Sau chiến thắng này, ông đã treo thi thể vị vua Nubia lên mũi con thuyền của mình, trước khi ông trở về Thebes.[10] Sau chiến dịch đó, ông tiếp tục lãnh đạo một cuộc viễn chinh lần thứ hai ở Nubia vào năm thứ ba của ông, và ra lệnh nạo vét con kênh ở thác nước thứ nhất, vốn được xây dựng dưới triều vua Sesostris III của Vương triều thứ 12-nhằm tạo điều kiện đi lại dễ dàng hơn tới thượng nguồn từ Ai Cập đến Nubia. Điều này đã giúp hợp nhất Nubia vào đế chế Ai Cập[8] Cuộc viễn chinh này được nhắc đến trong hai dòng chữ khắc riêng biệt bởi người con trai Thure của nhà vua:[11]

Năm thứ 3, tháng đầu tiên của mùa thứ ba, ngày 22, dưới sự uy nghiêm của Vua của Thượng và Hạ Ai Cập, Aakheperre người được ban cho cuộc sống. Bệ hạ đã hạ lệnh đào con kênh này sau khi ngài nhận thấy nó tắc nghẽn bởi đá [vì vậy] không [con thuyền nào đi qua được nó];

Năm thứ 3, tháng đầu tiên của mùa thứ ba, ngày 22. Bệ hạ đi thuyền qua con kênh này trong chiến thắng và uy quyền trên đường trở về sau khi đánh bại hoàn toàn những người Kush thảm hại.[12]

Trong năm thứ hai dưới vương triều Thutmose, nhà vua đã cho dựng tấm bia tại Tombos, trong đó ghi rằng ông đã xây dựng một pháo đài ở Tombos, gần thác nước thứ ba, như một cách xác định việc mở rộng sự hiện diện của quân đội Ai Cập, mà trước đó đã dừng lại tại Buhen, ở thác nước thứ hai.[13] Điều này ngầm chỉ ra rằng ông đã vừa tiến hành một chiến dịch ở Syria trước đó; do đó, chiến dịch Syria của ông có thể sảy ra vào thời điểm bắt đầu năm cai trị thứ hai của ông.[14] Chiến dịch thứ hai này đã tiến xa về phía bắc hơn bất kỳ vị vua Ai Cập nào khác đã từng làm. Ông dường như đã thiết lập một tấm bia đá khi ông vượt qua sông Euphrates, mặc dù vậy nó vẫn chưa được tìm thấy cho tới ngày nay.[15] Trong chiến dịch này, các ông hoàng Syria đã tuyên bố trung thành với Thutmose. Tuy nhiên, sau khi ông trở về, họ lại ngưng cống nạp và bắt đầu củng cố nhằm chống lại các cuộc xâm lược trong tương lai.[8] Thutmose đã mừng chiến thắng của mình bằng cuộc săn voi ở vùng đất Niy, gần Apamea,Syria,[7] và trở về Ai Cập với những câu chuyện kỳ ​​lạ về sông Euphrates, "rằng dòng nước chảy ngược dòng trong khi đáng lý nó nên chảy xuống hạ lưu."[8] Sông Euphrates là con sông lớn đầu tiên chảy từ phía bắc mà người Ai Cập từng gặp, trong khi thượng nguồn sông Nile lại ở phía Nam. Vì vậy dòng sông trở nên nổi tiếng ở Ai Cập một cách đơn giản chỉ là, "nước chảy ngược".[8]

Thutmose đã phải đối mặt với nhiều mối đe dọa quân sự, một cuộc nổi dậy khác ở Nubia đã nổ ra vào năm cai trị thứ tư của ông.[14] Uy quyền của ông thậm chí còn mở rộng xa hơn về phía nam, vì một dòng chữ có niên đại vào vương triều của ông đã được tìm thấy ở phía nam tới tận Kurgus, phía nam của thác nước thứ tư.[15] Trong thời gian trị vì của mình, ông đã khởi xướng một số kế hoạch mà đã có hiệu quả trong việc kết thúc nền độc lập của Nubia suốt 500 năm sau. Ông đã mở rộng một ngôi đền của Sesostris III và Khnum, đối diện với Semna phía bên kia sông Nile.[16] Ngoài ra còn có những ghi chép về các nghi lễ tôn giáo đặc trưng mà vị phó vương của El-Kab thực hiện trong các ngôi đền ở Nubia dưới sự ủy quyền của nhà vua.[17] Ông cũng phong cho một người có tên là Turi chức phó vương của Kush, còn được gọi là "Con trai vua của Cush."[18]